聚乙烯醇在中药新剂型中的应用
张韵慧1 , 李 宁2 , 许建辰1 , 肖 莉1
(1 .天津大学药学院 , 天津300072 ;2 .天津大学材料学院 , 天津300072)
[ 关键词] 聚乙烯醇 ;药用辅料 ;中药 ;中药新剂型
[ 中图分类号] R 283 .6 [ 文献标识码] A
[ 文章编号] 1001-5302(2004)02-0101-04
[ 摘要] 聚乙烯醇(PVA)作为药用辅料 , 具有易溶于水 、成膜性好 、粘接力强 、热稳定性高 、毒性低 、无刺激性等优点 , 近年来 , 在医药工业中应用日趋广泛 。 在中药现代化制剂研究中 , PVA 作为涂膜剂和膜剂的成膜材料 , 其成膜性能优良 、膜的韧性好等特点 , 在涂膜剂和膜剂中有着广阔的应用前景 。 PVA 作为巴布膏剂和凝胶剂的高分子基质 , 既能承载药物 , 又能改善制剂的使用和工艺性能 , 是一种优良的药物载体 。 目前 , PVA 在中药制剂中的应用 , 主要集中在外用剂型 , 随着研究的深入 , 必将拓宽 PVA 在中药现代化剂型中的应用范围 。 PVA 有望在渗透泵控释制剂 、载药微球 、溶胀控释系统等新剂型中得到应用 。
1 概述
聚乙烯醇(polyvinyl alcohol , vinyl alcohol polymer , poval , 简称 PVA), 是由聚醋酸乙烯酯经碱催化醇解而得的 。 作为药用辅料 , 它具有如下优良性质 :
溶解性 PVA 溶于水 , 水温越高则溶解度越大 , 但几乎不溶于有机溶剂 。 PVA 溶解性随醇解度和聚合度而变化 。部分醇解和低聚合度的 PVA 溶解极快 , 而完全醇解和高聚合度PVA 则溶解较慢 。 一般规律 , 对 PVA 溶解性的影响 , 醇解度大于聚合度 。 PVA 溶解过程是分阶段进行的 , 即 :亲和润湿 ※溶胀 ※无限溶胀 ※溶解 。
成膜性 PVA 易成膜 , 其膜的机械性能优良 , 膜的拉伸强度随聚合度 、醇解度升高而增强 。
粘接性 PVA 与亲水性的纤维素有很好的粘接力 。 一般情况 , 聚合度 、醇解度越高 , 粘接强度越强 。
热稳定性 PVA 粉末加热到 100 ℃左右时 , 外观逐渐发生变化 。部分醇解的 PVA 在 190 ℃左右开始熔化 , 200 ℃时发生分解 。 完全醇解的 PVA 在 230 ℃左右才开始熔化 , 240 ℃时分解 。 热裂解实验表明 :聚合度越低 , 重量减少越快 ;醇解度越高 , 分解时间越短 。
安全性 安全性试验证明 PVA 毒性很低 , 无刺激性 , 日本和美国等已批准用于医药和食品工业 。
目前 , 医用的 PVA 有 PVA05-88, PVA17-88 , PVA-124 等规格 , 前 2 种规格的醇解度均为(88 ±2)(mol)%, 平均聚合度(n)分别为500 ～ 600和1700 ～ 1800 ;PVA- 124的醇解度为98～ 99(mol)%, 平均聚合度(n)2 400～ 2 500。
开发新的药用辅料 , 促进剂型优化是当前我国中药开发与国际接轨的战略任务之一 。 PVA 具有合成方便 、安全低毒 、产品质量易于控制 、价格便宜 、使用方便等特点 。 因此 ,
PVA 是具有再次开发潜力的优良药用辅料 。
2 应用现状
由于 PVA 综合性能优良 , 目前 , 在医药制剂中用于制作微型胶囊的囊材 、膜剂和涂膜剂的成膜材料等 , 应用效果良好 。
2.1 用作涂膜剂的成膜材料
涂膜剂 , 系采用有机溶剂溶解成膜材料(如火棉胶)或采用其他成膜材料与药物制成的一种外用剂型 。 中药涂膜剂是近年来中药制剂领域中研制开发的一种新剂型 , 其特点是 :制备工艺简单 ;使用时涂于患处 , 形成药膜保护创面 , 且耐磨性能良好 , 不易脱落 ;不需包扎 , 容易洗脱而不污染衣服 , 患者乐于接受 。 膜的形成减少了皮肤表面水分的蒸发 , 以促进药物透过角质层缓慢释放 , 更好地发挥治疗作用 。
涂膜剂的成膜材料种类很多 , 应用较广泛的是 PVA 类 , 国内一般使用的 PVA 型号为 05-88, 17-88, 124 3 种规格 。 PVA 05-88 分子量小 , 成膜后在吸湿性 、水溶性和柔韧性方面均优于其他型号的 PVA , 但成膜性差 ;PVA17-88 水溶性不如 PVA05-88, 但它成膜性能好 。 复方喜树碱涂膜剂是以 PVA 和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)为成膜材料制成的 , 临床表明 :其疗效优于复方喜树碱酊剂和软膏剂 , 证实了剂型和辅料的合理选用是提高药物疗效的重要因素[ 1] 。 以 PVA05-88为成膜材料制备的土槿皮涂膜剂 , 性质稳定 , 涂在皮肤上能迅速成膜 , 膜片不易脱落 , 且 PVA 可直接与中药醇提液以任意比例混合[ 2] 。
涂膜剂不仅应用于外科 , 还为” 内病外治”开辟了一条新途径 。运用中医外治法的理论 , 结合穴位疗法的特点 , 研制的以黄芩 、肉桂 、细辛等中药为药物组分 、以 PVA(聚合度 500)为成膜材料的穴位用咳喘涂膜剂 , 具有显著的镇咳 、平喘作用 。 该涂膜剂克服了传统口服给药剂量大 、疗程长及副作用大的缺点 , 膜可塑性好 , 成膜时间4 min 左右 , 使用方便 , 无不良刺激[ 3] 。
2 .2 用作膜剂的成膜材料
膜剂 , 是药物溶解或混悬于合成材料(如 PVA)或天然材料(如明胶)中 , 经涂膜干燥 、分剂量而制成的一种含药薄膜 。膜剂可分别经舌下 、眼内 、鼻腔 、阴道 、体内植入 、皮肤或粘膜创伤 、烧烫伤或炎症表面覆盖等各种途径给药 , 发挥局部或全身性的治疗作用 。
采用 PVA 为成膜材料制备中药膜剂的文献报道较多 , 如以替硝唑和中药紫草 、当归提取物为主要成分 , PVA17-88 及CMC-Na 为成膜材料制成的口腔膜剂 , 其涂膜性 、膜韧性均适宜 , 成品不翻卷 、不易脱落[ 4] 。 以黄柏 、细辛等中药为模型药 , 通过对制剂辅料的成膜性 、膜剂的粘附力 、溶解(崩解) 时间 、体外释放速率 、在口腔中停留时间的测定 , 结果表明 : 聚乙烯醇的成膜性好于其他的成膜材料 .成膜材料形成的骨架不溶解 , 延长了膜剂在口腔中的停留时间 , 起到缓释药物的作用[ 5] 。 其他如芦荟膜剂[ 6] 、丹皮酚口腔药膜[ 7] 、双黄连膜剂[ 8] 等也选用了 PVA 作成膜材料 。
2 .3 在巴布膏剂中的应用
巴布膏剂为中药外用新剂型 。 巴布膏剂是以水溶性高分子化合物或亲水性物质为基质 , 与中药提取物制成的中药外用贴膏剂 。它可以克服目前常用的外用中药剂型存在的许多缺点 , 同时具有药物容量高 , 透皮性 、贴敷性 、保湿性好 , 应用方便舒适等优点 , 被认为是一种具有广阔发展前景的外用新剂型 。 PVA 主要用作巴布膏剂的基质 , 它既可作粘着剂 , 起增强巴布膏剂膏体的内聚力和粘弹性的作用 ;也可作巴布膏剂的骨架(载体)材料 , 承载药物 , 防止药物逸散 。
目前我国对中药巴布膏剂的研究还不够深入 , 以 PVA 为基质的巴布膏剂产品不多 , 但也有了一些文献报道 , 如五倍子巴布剂 , 主要基质的配比为PVA∶PVP(聚乙烯吡咯烷酮)∶填充剂 =2∶1.5∶2 , 制得的五倍子巴布剂粘性 、剥离性 、稳定性均良好 , 临床使用方便 , 无刺激与致敏性[ 9] 。 其他如杏钱巴布剂[ 10] 、” 五行散” 巴布剂[ 11] 等 , 也选用了 PVA 作为主要基质 。 随着对巴布膏剂研究的不断深入 , 相信 PVA 在巴布膏剂中会得到更广泛的应用 。
2 .4 在凝胶型制剂中作基质
凝胶又名胶冻 , 其基质是由天然或合成的水溶性高分子物质组成 。 凝胶用于药物制剂 , 可以延长药物与病灶部位的接触时间 , 有利于提高药物的利用度 ;当凝胶材料与水或消化液接触时 , 形成凝胶屏障而具有控释作用 。 亲水性的 PVA遇水能形成凝胶 , 可作为凝胶型制剂的基质 。 PVA 高浓度溶液在冷却后形成凝胶 , 这种凝胶机械强度差 , 浸渍于水中膨胀 , 在温水中溶解 。 将硼砂或硼酸加入 PVA 溶液中 , 能形成不溶性络合物 , 生成不可逆的 PVA 凝胶 。 反复冷冻处理高聚合度的 PVA 溶液 , 可得到水不溶性凝胶 。 不同的给药系统 , 应选用相应的 PVA 凝胶 。 采用 CMC-Na 和 PVA-124 作为混合型亲水性凝胶基质制得的丹皮酚凝胶 , 涂展性好 、凝胶与皮肤表面能很好地藕合 、能形成弹性膜 、使用舒适 、药物稳定性好并有缓释作用[ 12] 。以明胶 、琼脂 、淀粉 、CMC-Na 等制成的凝胶型制剂 , 一般均有成品成型性差或韧弹性不够等缺点 , 而用聚乙烯醇凝胶作为载体 , 制备的中药止咳祛痰贴膏 (咳泰), 具有优良的成型性 、脱模性 、充填性 、韧弹性等优点 , 聚乙烯醇凝胶可望成为凝胶型制剂的优良载体[ 13] 。
2.5 在其他剂型中的应用
PVA 无毒且具有优良的粘接性能 , 在药物制剂的生产和研究中 , 也常被用来作片剂的粘合剂 。PVA 用作片剂的骨架材料 , 能缓释 、控释药物 。 PVA 溶于水且具有很低的表面张力 , 在制备载药微球或微囊中 , 既可作微球或微囊的致孔剂 , 也可作分散介质 。 在茶多酚缓释微囊的制备中 , 体系中加入 PVA 和十二烷基硫酸钠 , 可制得表面有许多微孔的球状微囊 , 粒径均匀 , 且重复性好[ 14] 。
3 展望
目前 , 应用于制剂领域的 PVA 规格不多 , PVA 在中药新剂型中的应用 , 也还主要集中在外用剂型 。 随着研究的深入 , PVA 在中药现代化剂型中 , 有望得到新的应用 。
3.1 在渗透泵型控释制剂中的应用
利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂 , 它们均能在体内均匀恒速地释放药物 , 是迄今为止 , 控释制剂中最为理想的一种 。 美国在 1970 年已有商品名为 OROS 的渗透泵片剂上市 。 除药物外 , 组成渗透泵片的材料还需要半透膜包衣材料等 。 选择适宜规格的 PVA , 使其本身无活性 、在胃肠液中不溶解 、易成膜 、对水有渗透性但不能透过离子或药物 , 即能作为渗透泵片的优良的半透膜包衣材料 。 对合成药的渗透泵型控释制剂 , 国内外已有较多研究 , 但对中药的渗透泵型控释制剂 , 还未见文献报道 。 进行中药的渗透泵型控释制剂的研究 , 有望获得中药剂型的重大突破 。
3.2 制备载药微球
用乳化聚合法制备的 5-氟尿嘧啶(5-Fu)PVA 微球 , 具有较长的释药时间 , 用于临床 , 获得了满意的疗效[ 15] 。 此外 , 用不同浓度的戊二醛在酸催化条件下可制备不同交联密度 PVA 载药微球 , 该微球的释药速率可用改变交联密度的方法来控制 。 中药的 PVA 微球 , 还少见文献报道 。 合成药物 PVA 微球的制备研究 , 为制备中药 PVA 微球提供了可借鉴的经验 。 相信不久的将来 , PVA 微球在中药领域中一定会得到广泛的应用 。
3.3 制备 PVA 溶胀控释系统
PVA 是水溶性和吸水易溶胀的聚合物 , 在 37 ℃下 , 水解度为 96(mol)%和 97.5(mol)% PVA , 其体积膨胀率可达到 500 %, 且它的膨胀能受溶胀控制剂的抑制(这种溶胀剂是一种盐)。 利用 PVA 这种独特的性质 , 可制成溶胀控释给药系统 。这种控释系统的释药速率由药片中 PVA 的含量 、溶胀控制剂的含量 、药片的包覆膜的组分和包封情况决定 。 在药物释放的开始阶段 , 药物的释放速率由膜的渗透性决定 , 当膜因 PVA 溶胀而胀破后 , 药物的释放速率由 PVA 基质控制 。以 emedastine difumarate 为模型药物制成的 PVA 溶胀控释系统 , 其体内和体外实验评价表明 :该给药系统几乎以零级释药 ;给药一段时间后 , 药物能迅速释放 ;且在体内显示出长效平稳的血药浓度 。 因此 , PVA 溶胀控释系统有可能成为每天只给药一次的长效型制剂[ 16, 17] 。 PVA 溶胀控释给药系统为制备中药的现代化剂型提供了新的思路 , 在中药制剂领域有着广阔的应用前景 。
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